Superantigens (sags) adalah kelas antigen yang menyebabkan aktivasi on-spesifik T-sel, berakibat aktivasi sel T oligoclonal dan pengeluaran masif sitokin rilis Sags dapat diproduksi oleh patogen mikroba (termasuk virus , Mycoplasma , dan bakteri ) sebagai mekanisme pertahanan terhadap sistem kekebalan tubuh. Dibandingkan dengan antigen normal yang diinduksi respon sel T 0,001-0,0001% dari tubuh sel T diaktifkan, sags mampu mengaktifkan hingga 20% dari tubuh T-sel. Selain itu, Anti- CD3 dan Anti- CD28 Antibodi ( CD28-SuperMAB) juga telah terbukti superantigens sangat ampuh (dan dapat mengaktifkan hingga 100% sel T.
Banyaknya ativated T-cells generates menghasilkan respon imun yang besar yang tidak spesifik untuk setiap tertentu epitop pada SAG sehingga melemahkan salah satu kekuatan fundamental dari sistem imun adaptif , yaitu kemampuannya untuk menargetkan antigen dengan kekhususan tinggi. Lebih penting lagi, sejumlah besar sel T teraktivasi mensekresi sejumlah besar sitokin (yang paling penting adalah TNF-alpha ). TNF-alpha ini sangat penting sebagai bagian dari respon inflamasi tubuh, dan dalam keadaan normal (di mana dilepaskan secara lokal di tingkat rendah) membantu patogen sistem kekebalan kekalahan. Namun ketika dirilis secara sistemik dalam darah dan kadar tinggi (karena massa sel T aktivasi yang dihasilkan dari SAG mengikat), dapat menyebabkan gejala parah dan mengancam jiwa, termasuk syok dan kegagalan organ multiple .
Struktur Sags diproduksi secara intraseluler oleh bakteri dan dilepaskan terhadap infeksi sebagai racun matang ekstraseluler. Urutan toksin ini relatif dilestarikan antara subkelompok yang berbeda. Lebih penting dari homologi urutan, struktur 3D sangat mirip antara sags berbeda mengakibatkan efek fungsional serupa di antara kelompok yang berbeda.
Struktur kristal dari enterotoksin mengungkapkan bahwa mereka yang kompak, ellipsoid protein berbagi pola dua domain karakteristik lipat terdiri dari NH2-terminal β barel globular domain dikenal sebagai oligosakarida / oligonukleotida kali lipat, panjang α-heliks yang membentang diagonal tengah molekul, dan terminal domain COOH bulat. Domain memiliki daerah mengikat untuk histokompatibilitas Kompleks Mayor Kelas II ( MHC Kelas II ) dan reseptor sel T (TCR), masing-masing.
Superantigens mengikat pertama yang MHC kelas II dan kemudian berkoordinasi untuk alpha variabel atau rantai beta dari T-sel Reseptor (TCR)
Sags menunjukkan preferensi untuk HLA-DQ bentuk molekul. Binding rantai α-SAG menempatkan pada posisi yang tepat untuk mengkoordinasikan dengan TCR.
Tidak seperti umumnya, sags menempel pada polimorfik MHC kelas II β-rantai dalam sebuah interaksi dimediasi oleh seng kompleks koordinasi ion antara tiga residu SAG dan wilayah yang sangat lestari dari HLA-DR rantai β. Penggunaan ion seng dalam memimpin mengikat interaksi afinitas yang lebih tinggi. Beberapa sags staphylococcal mampu silang molekul MHC dengan mengikat kedua rantai α dan β. Mekanisme ini merangsang sitokin ekspresi dan rilis pada antigen presenting sel serta merangsang produksi molekul costimulatory yang memungkinkan sel untuk mengikat dan mengaktifkan sel T lebih efektif.
Sebuah SAG diberikan dapat mengaktifkan sebagian besar penduduk T-sel karena repertoar T-sel manusia terdiri hanya sekitar 50 jenis unsur Vβ dan beberapa sags mampu mengikat beberapa jenis daerah VB. Interaksi ini sedikit bervariasi di antara berbagai kelompok sags. Variabilitas di antara orang yang berbeda dalam jenis sel T daerah yang lazim menjelaskan mengapa beberapa orang merespon lebih kuat terhadap sags tertentu. Kelompok I sags menghubungi Vβ pada CDR2 daerah dan kerangka molekul. Sags dari Kelompok II berinteraksi dengan wilayah Vβ menggunakan mekanisme yang konformasi -dependen. Interaksi ini adalah untuk bagian yang paling independen dari asam amino tertentu Vβ samping rantai. Hal itu menggantikan peptida antigenik jauh dari TCR dan circumvents mekanisme normal untuk T-sel aktivasi.
Kekuatan biologis dari SAG (kemampuannya untuk merangsang) ditentukan oleh nya afinitas untuk TCR. Sags dengan afinitas tertinggi untuk TCR mendapat respon yang kuat. SPMEZ-2 adalah SAG paling ampuh ditemukan sampai saat ini.
T-sel signaling The SAg menghubungkan MHC dan TCR menginduksi jalur sinyal yang mengakibatkan proliferasi sel dan produksi sitokin. Rendahnya tingkat Zap-70 telah ditemukan di T-sel diaktifkan oleh sags, menunjukkan bahwa jalur sinyal normal sel T aktivasi terganggu. Hal ini diduga bahwa Fyn bukan LCK diaktifkan oleh tirosin kinase , yang menyebabkan induksi adaptif anergi. Kedua protein kinase C dan jalur jalur protein tirosin kinase diaktifkan, sehingga upregulating produksi sitokin proinflamasi.
Jalur sinyal alternatif ini merusak kalsium / kalsineurin dan Ras / MAPkinase jalur sedikit, tetapi memungkinkan untuk respon inflamasi terfokus.
Efek langsung
Stimulasi Sag antigen sel peyaji dan T-sel menghasilkan tanggapan yang terutama inflamasi, difokuskan pada aksi Th1 T-helper sel. Beberapa produk utama IL-1 , IL-2 , IL-6 , TNF-α , interferon gamma (IFN-γ), makrofag inflamasi protein 1α (MIP-1α), MIP-1β, dan monosit chemoattractant protein 1 ( MCP-1 ). Mekanisme ini tidak terkoordinasi berlebihan sitokin, (terutama TNF-α), overloads tubuh dan menghasilkan ruam, demam , dan dapat menyebabkan multi-organ, koma kegagalan dan kematian.
Penghapusan atau anergi dari diaktifkan T-sel berikut infeksi. Hal itu adalah hasil dari produksi IL-10 dari kontak yang terlalu lama racun. IL-10 downregulates produksi, IL-2 MHC kelas II, dan molekul costimulatory di permukaan APC. Efek ini menghasilkan sel memori yang tidak responsif terhadap stimulasi antigen.
Salah satu mekanisme dimana hal ini mungkin melibatkan sitokin penekanan sel-T. Silang MHC juga mengaktifkan jalur sinyal yang menekan hematopoiesis dan meregulasi Fas-mediated apoptosis .
IFN-α adalah produk lain dari paparan SAG berkepanjangan. Sitokin ini terkait erat dengan induksi autoimunitas, dan penyakit autoimun Penyakit Kawasaki diketahui disebabkan oleh infeksi Sag.
Sag aktivasi T-sel menyebabkan produksi CD40 ligan yang mengaktifkan beralih isotipe dalam sel B untuk IgG dan IgM dan IgE .
Untuk meringkas, T-sel dirangsang dan menghasilkan jumlah kelebihan sitokin menghasilkan sitokin penekanan T-sel dan penghapusan sel diaktifkan kembali sebagai tubuh untuk homeostasis. Efek toksin dari mikroba dan SAG juga kerusakan jaringan dan sistem organ, kondisi yang dikenal sebagai Toxic Shock Syndrome .
Jika peradangan awal selamat, sel inang menjadi anergic atau akan dihapus, sehingga sistem kekebalan tubuh yang terancam.
Superantigenicity independen
Selain aktivitas mitogenik mereka, sags dapat menyebabkan gejala yang merupakan ciri khas dari infeksi. Salah satu efek tersebut adalah emesis .Efek ini terasa di kasus keracunan makanan , ketika SAG bakteri penghasil melepaskan toksin, yang sangat tahan terhadap panas. Ada Wilayah ini terdiri dari molekul yang aktif dalam mendorong gastrointestinal toksisitas. Kegiatan ini juga sangat ampuh , dan jumlah sekecil 20-35ug dari SAG dapat menginduksi muntah.
Sags mampu merangsang rekrutmen neutrofil ke tempat infeksi dalam cara yang independen dari sel T stimulasi. Efek ini disebabkan kemampuan sags untuk mengaktifkan monocytic sel, menstimulasi pelepasan sitokin TNF-α, yang menyebabkan peningkatan ekspresi molekul adhesi yang merekrut leukosit ke daerah yang terinfeksi. Hal ini menyebabkan peradangan di paru-paru, jaringan usus, dan setiap tempat bahwa bakteri telah dijajah . Sementara sejumlah kecil peradangan alami dan membantu, berlebihan peradangan dapat menyebabkan kerusakan jaringan.
Salah satu efek tidak langsung lebih berbahaya dari infeksi Sag menyangkut kemampuan sags untuk menambah efek endotoksin dalam tubuh. Hal ini dicapai dengan mengurangi ambang batas untuk endotoxicity. Schlievert menunjukkan bahwa, bila diberikan conjunctively, efek dari SAG dan endotoksin yang diperbesar sebanyak 50 000 kali. Hal ini bisa disebabkan oleh efisiensi sistem berkurang kekebalan yang disebabkan oleh infeksi Sag. Selain dari sinergis hubungan antara endotoksin dan SAG, yang “hit ganda” efek dari aktivitas endotoksin dan hasil SAG dalam efek yang lebih buruk yang yang terlihat pada infeksi bakteri yang khas. Hal ini juga berimplikasi sags dalam perkembangan sepsis pada pasien dengan infeksi bakteri.
Penyakit yang berhubungan dengan produksi superantigen
- Toxic Shock Syndrome
- Penyakit Kawasaki
- Eksim
- Guttate psoriasis
- Rheumatoid arthritis
- Diabetes mellitus
- Scarlet demam
- Nasal polip
Pengobatan
Tujuan utama dari pengobatan adalah menghilangkan mikroba yang memproduksi sags. Hal ini dicapai melalui penggunaan vasopressors , resusitasi cairan dan antibiotik .
Tubuh secara alami menghasilkan antibodi untuk beberapa sags, dan efek ini dapat ditambah dengan merangsang sel-B produksi antibodi.
Imunoglobulin kolam dapat menetralisir antibodi spesifik dan mencegah sel T aktivasi. Antibodi sintetis dan peptida telah diciptakan untuk meniru SAG-mengikat daerah pada MHC kelas II, menghalangi interaksi dan mencegah aktivasi sel T.
Imunosupresan juga digunakan untuk mencegah aktivasi sel T dan pelepasan sitokin. Kortikosteroid digunakan untuk mengurangi efek inflamasi.
Evolusi produksi superantigen SAg
Produksi Sag secara efektif merusak respon kekebalan, yang memungkinkan mensekresi mikroba SAG yang akan dilakukan dan dikirim dicentang. Salah satu mekanisme dimana hal ini dilakukan adalah melalui menginduksi anergi dari T-sel terhadap antigen dan sags. Lussow dan MacDonald menunjukkan hal ini dengan sistematis mengekspos hewan terhadap antigen streptokokus. Mereka menemukan bahwa paparan antigen lain setelah infeksi SAG gagal mendapatkan respon imun. Dalam eksperimen lain, Watson dan Lee menemukan bahwa memori T-sel diciptakan oleh stimulasi antigen yang normal adalah anergic merosot stimulasi dan bahwa memori T-sel dibuat setelah infeksi SAG adalah anergic untuk semua stimulasi antigen. Mekanisme yang terjadi ini adalah belum ditentukan. Gen-gen yang mengatur ekspresi SAG juga mengatur mekanisme penghindaran kekebalan tubuh seperti protein M dan kapsul bakteri ekspresi, mendukung hipotesis bahwa produksi SAG berkembang terutama sebagai mekanisme penghindaran kekebalan tubuh.
Bila struktur domain SAG individu telah dibandingkan dengan imunoglobulin protein pengikat streptokokus (seperti yang racun yang diproduksi oleh E. coli ) ditemukan bahwa domain secara terpisah menyerupai anggota keluarga-keluarga. Homologi ini menunjukkan bahwa sags berevolusi melalui rekombinasi dua lebih kecil B-untai motif.
Endogenous SAgs
Limfosit merangsang kecil (MLS) exotoxins awalnya ditemukan di thymus sel stroma mencit. Toksin ini dikodekan oleh gen SAG yang dimasukkan ke dalam genom mouse dari virus tikus tumor mammae ( MMTV ). Kehadiran gen dalam genom tikus memungkinkan tikus untuk mengekspresikan antigen dalam timus sebagai sarana negatif memilih untuk limfosit dengan daerah Beta variabel yang rentan terhadap rangsangan oleh SAG virus. Hasilnya adalah bahwa tikus adalah kekebalan tubuh terhadap infeksi oleh virus kemudian hari.
Similar endogenous SAg-dependent selection belum diidentifikasi dalam genom manusia, tetapi sags endogen telah ditemukan dan diduga memainkan peran integral dalam infeksi virus. Infeksi oleh virus Epstein-Barr , diketahui menyebabkan produksi SAG dalam sel yang terinfeksi, belum ada gen untuk racun ditemukan pada genom virus. Virus ini memanipulasi sel yang terinfeksi untuk mengekspresikan gen sendiri SAG, dan ini membantu untuk menghindari sistem kekebalan tubuh inang. Hasil serupa ditemukan dengan rabies , sitomegalovirus , dan HIV .
Referensi
- Papageorgiou AC, Tranter HS, Acharya KR (March 1998). “Crystal structure of microbial superantigen staphylococcal enterotoxin B at 1.5 A resolution: implications for superantigen recognition by MHC class II molecules and T-cell receptors”. J. Mol. Biol. 277 (1): 61–79.
- Alouf JE, Müller-Alouf H (February 2003). “Staphylococcal and streptococcal superantigens: molecular, biological and clinical aspects”. Int. J. Med. Microbiol. 292 (7–8): 429–40.
- Brouillard JN, Günther S, Varma AK, et al. (April 2007). “Crystal structure of the streptococcal superantigen SpeI and functional role of a novel loop domain in T cell activation by group V superantigens”. J. Mol. Biol. 367 (4): 925–34.
- Buonpane RA, Moza B, Sundberg EJ, Kranz DM (October 2005). “Characterization of T cell receptors engineered for high affinity against toxic shock syndrome toxin-1″. J. Mol. Biol. 353 (2): 308–21.
- Li H, Llera A, Tsuchiya D, et al. (December 1998). “Three-dimensional structure of the complex between a T cell receptor beta chain and the superantigen staphylococcal enterotoxin B”. Immunity 9 (6): 807–16. .
- Arcus VL, Proft T, Sigrell JA, Baker HM, Fraser JD, Baker EN (May 2000). “Conservation and variation in superantigen structure and activity highlighted by the three-dimensional structures of two new superantigens from Streptococcus pyogenes”. J. Mol. Biol. 299 (1): 157–68
- Watson AR, Lee WT (August 2006). “Defective T cell Receptor-mediated Signal Transduction in Memory CD4 T Lymphocytes Exposed to Superantigen or anti-T cell Receptor Antibodies”. Cell. Immunol. 242 (2): 80–90.
- Choi S, Schwartz RH (June 2007). “MOLECULAR MECHANISMS FOR ADAPTIVE TOLERANCE AND OTHER T CELL ANERGY MODELS”. Semin. Immunol. 19 (3): 140–52.
- Stiles BG, Krakauer (2005). “Staphylococcal Enterotoxins: a Purging Experience in Review, Part I”. Clinical Microbiology Newsletter 27: 23.
- Lussow AR, MacDonald HR (February 1994). “Differential effects of superantigen-induced “anergy” on priming and effector stages of a T cell-dependent antibody response”. Eur. J. Immunol. 24 (2): 445–9.
- Miller C, Ragheb JA, Schwartz RH (July 1999). “Anergy and Cytokine-Mediated Suppression as Distinct Superantigen-Induced Tolerance Mechanisms in Vivo”. J. Exp. Med. 190 (1): 53–64.
- Yamaguchi M, Nadler S, Lee JW, Deeg HJ (September 1999). “Induction of negative regulators of haematopoiesis in human bone marrow cells by HLA-DR cross-linking”. Transpl. Immunol. 7 (3): 159–68.
- Stauffer Y, Marguerat S, Meylan F, et al. (October 2001). “Interferon-alpha-induced endogenous superantigen. a model linking environment and autoimmunity”. Immunity 15 (4): 591–601.
- Jabara HH, Geha RS (October 1996). “The superantigen toxic shock syndrome toxin-1 induces CD40 ligand expression and modulates IgE isotype switching”. Int. Immunol. 8 (10): 1503–10.
- Diener K, Tessier P, Fraser J, Köntgen F, McColl SR (June 1998). “Induction of acute inflammation in vivo by staphylococcal superantigens I: Leukocyte recruitment occurs independently of T lymphocytes and major histocompatibility complex Class II molecules”. Lab. Invest. 78 (6): 647–56.
- Van Cauwenberge P, Gevaert P, Van Hoecke H, Van Zele T, Bachert C. (2005). “New insights into the pathology of nasal polyposis: the role of superantigens and IgE”. Verh K Acad Geneeskd Belg. 67 (5-28).
- Erlandsson E, Andersson K, Cavallin A, Nilsson A, et al. (2003). “Identification of the Antigenic Epitopes in Staphylococcal Enterotoxins A and E and Design of a Superantigen for Human Cancer Therapy”. J. Mol. Biol. 333 (5): 893–905.
- Cleary PP, McLandsborough L, Ikeda L, Cue D, Krawczak J, Lam H (April 1998). “High-frequency intracellular infection and erythrogenic toxin A expression undergo phase variation in M1 group A streptococci”. Mol. Microbiol. 28 (1): 157–67.
- Bachert C, Gevaert P, van Cauwenberge P (June 2002). “Staphylococcus aureus enterotoxins: a key in airway disease?”. Allergy 57 (6): 480
- Llewelyn M, Cohen J (March 2002). “Superantigens: microbial agents that corrupt immunity”. Lancet Infect Dis 2 (3): 156–62.
- Schlievert PM (April 1982). “Enhancement of host susceptibility to lethal endotoxin shock by staphylococcal pyrogenic exotoxin type C”. Infect. Immun. 36 (1): 123–8. .
- Sriskandan S, Faulkner L, Hopkins P (2007). “Streptococcus pyogenes: Insight into the function of the streptococcal superantigens”. Int. J. Biochem. Cell Biol. 39 (1): 12–9. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1357-2725(06)00236-6.
- Petersson K, Forsberg G, Walse B (April 2004). “Interplay between superantigens and immunoreceptors”. Scand. J. Immunol. 59 (4): 345–55.
- Mehindate K, Thibodeau J, Dohlsten M, Kalland T, Sékaly RP, Mourad W (November 1995). “Cross-linking of major histocompatibility complex class II molecules by staphylococcal enterotoxin A superantigen is a requirement for inflammatory cytokine gene expression”. J. Exp. Med. 182 (5): 1573–7.
OTHER BASIC IMMUNOLOGY
- Toll-like receptors (TLRs) in the innate immune system.
- Imunologi dasar: Mekanisme Pertahanan Tubuh Terhadap Bakteri
- Imunologi Dasar: Mekanisme Respon Tubuh Terhadap Serangan Mikroba
- Imunologi Dasar : Radang dan Respon Inflamasi
- Imunologi Dasar : Respon Imun dan Sistem Kekebalan Mahluk Hidup
- Imunologi dasar : Sel darah Putih, Netrofil, Eosinofil, Basofil
- Imunologi Dasar : Sel Mastosit
- Imunologi Dasar : Superantigen
- Imunologi Dasar : Kompleks Histokompatibilitas Mayor
- Imunologi Dasar : Penyakit Auto Imunitas
- Imunologi dasar : Imunologi Vaksin
- Imunologi Dasar : Reaksi Hipersensitivitas
- Imunologi Dasar : Imunologi Mukosa
- Imunologi Dasar : Imunitas seluler
- Imunologi Dasar : Imunitas Humoral
- Imunologi Dasar : Sistem Fagosit dan Penyakit
- Imunologi Dasar : Sistem Komplemen
- Imunologi Dasar: Antigen Presenting Cell (APC)
- Imunologi Dasar: Imunitas Non Spesifik
- Imunologi Dasar: Struktur Imunoglobulin
- Imunologi Dasar : Respons Imun
- Imunologi Dasar : Imunologi Humoral
- Imunologi dasar: Adaptive Immune System, Sistem Kekebalan Tiruan
- Imunologi Dasar : Antigen
- Imunologi Dasar: Antigen Presenting Cell (APC)
- Daftar Lengkap Interleukin, Aspek Klinis dam Aspek Biologisnya
- Imunologi Dasar: Sitokin dan Aspek Klinisnya
- Peranan Sel Dendritik Dalam Sistem Imun
- Aspek klinis dan Aspek Biologis Toll-like receptor
- Relationship Kawazaki – Allergy: Kawazaki disease tendency to develop allergic diseases
- Respon Imun Selular dan Manifestasi Klinis
- Summary Toll-like Receptors TLR1 to TLR13
- Genotipe dan Fenotipe
- A Molecular Basis for Bidirectional : Communication Between the Immune and Neuroendocrine Systems
- Other Basic Immunology Articles
Provided by
CHILDREN ALLERGY ONLINE CLINIC
Yudhasmara Foundation htpp://www.allergyclinic.wordpress.com/
- CHILDREN GROW UP CLINIC I JL Taman Bendungan Asahan 5 Jakarta Pusat, Jakarta Indonesia 10210 Phone : (021) 5703646 – 44466102
- CHILDREN GROW UP CLINIC II MENTENG SQUARE : Jl Matraman 30 Jakarta Pusat 10430 phone 44466103
Clinical and Editor in Chief :
Dr Widodo Judarwanto, pediatrician email : judarwanto@gmail.com, Curiculum Vitae
Information on this web site is provided for informational purposes only and is not a substitute for professional medical advice. You should not use the information on this web site for diagnosing or treating a medical or health condition. You should carefully read all product packaging. If you have or suspect you have a medical problem, promptly contact your professional healthcare provider.
Copyright © 2012, Children Allergy Clinic Online Information Education Network. All rights reserved
